Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю. Е. Вельтищева» ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова

Образование нужно приспосабливать к личности. Чарли Мэйо

Учёный НИКИ опубликовал статью в британском журнале Brain (Q1)
Учёный-эпилептолог, невролог и нейрогенетик НИКИ педиатрии Артём Шарков совместно с коллегами из России и из-за рубежа опубликовал статью «Прогностическое и терапевтическое значения корреляции генотип-фенотип при расстройствах, связанных с SCN8A» в британском журнале Brain (импакт-фактор журнала 14.250). Журнал относится к первому квартилю согласно рейтингу Scimago Journal & Country Rank (принадлежит международной базе данных Scopus).

Как и зачем проводили исследование?

В статье авторы представили подробный функциональный анализ корреляции генотип-фенотип среди 392 человек с мутациями гена SCN8A. Целью учёных было выявить и описать клинические фенотипы, связанные с функциональными эффектами. Исследователи объединили подробный клинический анализ наибольшей когорты людей с нарушениями развития нервной системы, связанных с SCN8A, изученных на сегодняшний день, с функциональными исследованиями недавно обнаруженных мутаций в клетках и первичных нейронах млекопитающих. Корреляции генотип-фенотип были изучены в функциональных исследованиях с помощью компьютерного моделирования и мониторинга ответа на лечение SCN8A.

Среди клинических подгрупп пациентов выделяли 6 основных фенотипов:

1) доброкачественная семейная младенческая эпилепсия (BFIE) (n = 15, нормальные когнитивные функции, хороший ответ на противосудорожную терапию),
2) промежуточная эпилепсия (IE) (n = 33, легкая степень задержки развития, частично контролируемые приступы),
3) энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия (DEE) (n = 177, тяжелая степень задержки развития, в большинстве случаев фармакорезистентная),
4) генерализованная эпилепсия (GE) (n = 20, задержка развития легкой и средней степени, часто с абсансами),
5) неклассифицируемая эпилепсия (n = 127), 
6) расстройство психического развития без эпилепсии (n = 20, задержка развития легкой и средней степени тяжести) (NDDwoE).

В группах 1–3 наблюдались фокальные или полиморфные приступы у пациентов в возрасте около 4-х месяцев и региональные  эпилептиформные разряды, тогда как в группе 4 - приступы начинались позже (в среднем, на 42 месяце жизни) с генерализованными эпилептиформными разрядами.

Учёные представили результаты функционального исследования, экспрессирующие миссенс-мутации в клетках нейробластомы ND7/23 и в первичных культурах нейронов с использованием рекомбинантных нечувствительных к тетродотоксину каналов NaV1.6 человека и фиксации целых клеток.

Данные исследования показывали четкую корреляцию генотип-фенотип между возрастом начала приступа, типом эпилепсии и эффектами “gain of function” (GoF) или “loss of function” (LoF) вариантов SCN8A. Генерализованная эпилепсия с абсансами является основным фенотипом эпилепсии у носителей варианта c потерей функции – «LOF» (уменьшенные амплитуды тока, деполяризующий сдвиг стационарной активации, уменьшенное возбуждение нейронов). Степень электрофизиологической дисфункции варианта с усилением функции – «GOF» (гиперполяризационный сдвиг стационарной активации, сильно увеличенная частота нейрональной активности) является основным определяющим фактором тяжести клинического фенотипа при фокальных эпилепсиях.

Фармакологические данные показали, что блокаторы натриевых каналов подходят для лечения фокальной эпилепсии, связанной с SCN8A, с началом в первый год жизни.
 
Последствия лечения испытуемых пациентов

Ответы на лечение энцефалопатий развития и эпилептических энцефалопатий, связанных с геном SCN8A, на конкретные противосудорожные препараты были сгруппированы в четыре категории - без приступов, с уменьшением приступов, без изменений и с ухудшением течения. В целом, стандартное лечение показывало отсутствие значимого эффекта, хотя использование блокаторов натриевых каналов (особенно высокими дозами фенитоина) было полезно некоторым больным.

Носители вариантов «GOF» лучше реагировали на блокаторы натриевых каналов, чем на другую терапию, тогда как для носителей вариантов «LOF» не было никакой разницы среди противоэпилептических препаратов. Аналогичные результаты учёные получили сравнивая эффективность лечения блокаторами натриевых каналов по сравнению с другими препаратами у людей с фокальной эпилепсией в сравнении с людьми с генерализованной эпилепсией.

В целом, как и ожидалось, задействованные в исследовании люди с эффектами «GOF» показали общий положительный ответ на лечение блокаторы натриевых каналов, как предполагалось ранее. Однако у многих людей с энцефалопатией развития и эпилептической все еще доминирует фармакорезистентная эпилепсия (81%), что подчеркивает тяжесть эпилепсии, связанной с геном SCN8A.
  
Анализ результатов исследования позволил сделать четыре вывода:

1. Существует пять основных фенотипов расстройств, связанных с SCN8A, в самой крупной выборке из 392 человек.
Собранные на сегодняшний день типы: BFIE, IE, DEE, GE, NDDwoE (см. список фенотипов клинических подгрупп).

2. Существует значительная корреляция между вариантами GOF, вызывающими фокальную эпилепсию разной/возрастающей степени тяжести (BFIE, IE, DEE) и LOF, вызывающие GE или NDDwoE. Возможна экстраполяция клинических фенотипов четких вариантов GOF и LOF для носителей всей когорты.

3. Клиническая тяжесть эпилепсии, связанной с вариантами GOF, по крайней мере частично определяется степенью электрофизиологической дисфункции, так как имелась значительная корреляция между клиническими и электрофизиологическими фенотипами с использованием новой системы для оценки влияния различных параметров стробирования на возбуждение нейронов.

4. Как ранее предполагалось в небольших исследованиях, судороги у лиц с патогенными вариантами GOF лучше реагируют на блокаторы натриевых каналов, чем на другие противоэпилептические препараты.
 
Как результаты исследования помогут лечить людей с мутациями гена SCN8A?

Недавнее исследование оценило эффект нового препарата из группы блокаторов натриевых каналов: «GS967», который в первую очередь нацелен на повышение стационарных токов, не влияя на пиковые токи, а также обладает высокой эффективностью. Было показано, что длительное лечение «GS967» защищает мышей от преждевременной смерти, а также снижает интенсивность судорог.

Этот и еще один новый препарат – «XEN901», специально предназначенный для устранения проявлений мутаций «GOF» при SCN8A, в настоящее время проходят первую фазу клинических испытаний. Кроме того, недавно было показано, что терапия антисмысловыми олигонуклеотидами (АСО) увеличивает выживаемость мышей с вариантами «GOF». Это многообещающие достижения в области точной медицины для людей, с каузативными вариантами в гене SCN8A.

Поскольку функциональное тестирование еще не доступно для всех людей с генетичсекими заболеваниями, важно иметь клинические маркеры, которые могут предсказать основной функциональный эффект, когда на рынке появятся специфические блокаторы канала NaV1.6. Новое исследование внесло важный вклад в это направление, поскольку корреляции генотип-фенотип выявили четко различающуюся закономерность как для вариантов «GOF», так и для вариантов «LOF» за очень немногими исключениями.

16.11.2021













Конгресс Ассоциации специалистов Партнеры Российский вестник перинатологии и педиатрии