Ученые-биологи Института Юров Иван Юрьевич, Юров Юрий Борисович и Ворсанова Светлана Григорьевна совместно с коллегой из Медико-генетического научного центра опубликовали статью «Хромосомная нестабильность, старение и болезни мозга» в журнале Cells (импакт-фактор журнала 6,600). Журнал относится к первому квартилю согласно рейтингу Scimago Journal & Country Rank (принадлежит международной базе данных Scopus). Статья ученых-биологов опубликована в специальном выпуске журнала «Старение и болезни» в рубрике «Перспектива».
В статье авторы акцентируют внимание на методах изучения процессов старения мозга человека и предлагают собственный способ для будущих исследований, заключающийся в сочетании методов визуализации отдельных клеток и всего генома с методами системной биологии, определяющих внутреннюю роль хромосомной нестабильности в старении нормального и больного мозга.
Что такое хромосомная нестабильность?
Хромосомная нестабильность (CIN) неоднократно была связана со старением и прогероидными фенотипами. Более того, специфическая для мозга CIN, по-видимому, является важным элементом патогенных каскадов, ведущих к нейродегенерации в позднем взрослом возрасте. С другой стороны, синдромы CIN и анеуплоидии (хромосомной потери/увеличения) демонстрируют фенотип ускоренного старения. Молекулярно-клеточное старение, которое, по-видимому, опосредовано CIN и анеуплоидией, может способствовать старению мозга человека как в здоровом, так и больном состоянии. Однако нет единого мнения о возникновении CIN в стареющем мозге. В результате, роль CIN/соматической анеуплоидии в нормальном и патологическом старении мозга является предметом дискуссий. Тем не менее, учитывая влияние CIN на клеточный гомеостаз, вероятность его участия в старении мозга весьма высока. Что еще более важно, вклад CIN в гибель нейрональных клеток может быть ответственным за нейродегенерацию и ухудшение состояния мозга, связанное со старением. Потеря пораженных CIN нейронов, вероятно, лежит в основе противоречий, касающихся онтогенетических изменений кариотипов в престарелом мозге.
Вектор развития
Авторы статьи обобщают, что в 1990 г. в литературе было описано около 300 гипотез старения. С тех пор список пополнился работами тех, кто занимается истощением митотического аппарата, нестабильностью генома/CIN в постмитотических тканях, запрограммированной гибелью постмитотических клеток, стрессом репликации ДНК, реакцией на повреждение ДНК, репарацией ДНК, двухцепочечными разрывами ДНК и т.д. Тем не менее обобщенной теории, охватывающей большинство оригинальных идей, выраженных в этих гипотезах, не существует. Чтобы упростить моделирование старения, были введены девять ориентировочных признаков: геномная нестабильность (1), истощение теломер (2), эпигенетические изменения (3), потеря протеостаза (4), нарушение чувствительности к питательным веществам (5), митохондриальная дисфункция (6), клеточное старение (7), истощение стволовых клеток (8) и измененная межклеточная коммуникация (9).
Авторы статьи полагают, что по крайней мере четыре из этих признаков (1–3 и 7) связаны с CIN. Что еще более важно, геномная нестабильность и клеточное старение вовлечены в патогенез связанных со старением нейродегенеративных заболеваний мозга. Более того, связанное со старением ухудшение состояния мозга, может быть опосредовано каскадом, который включает CIN, клеточное старение и гибель нейрональных клеток.
Что нового предлагают авторы статьи
Авторы считают, что уровни CIN для мозга может медленно увеличиваться во взрослом возрасте. Однако, в более поздние онтогенетические периоды нейроны, пораженные CIN, могут быть ликвидированы гибелью нейрональных клеток. В результате количество нейронов при старении может значительно уменьшиться. При нейродегенеративных заболеваниях эти процессы более драматичны и, следовательно, более очевидны, чем при естественном старении мозга. Таким образом, хромосомная нестабильность и клеточное старение могут быть мишенью для терапии против старения мозга и его омоложения, а также для терапевтических вмешательств при нейродегенеративных расстройствах. Конечно, модель, основанную на сложном взаимодействии между регуляцией клеточного цикла, репарацией ДНК, хромосомной нестабильностью и клеточным старением, не следует рассматривать как окончательную.
Авторы полагают, что совокупный анализ причин старения, изученных в результате исследований в различных областях биомедицины, является наиболее многообещающим способом понимания процесса старения человека.
Будущие исследования, посвященные генетическим и (цито) геномным аспектам старения мозга, должны сочетать методы визуализации, полногеномного (одноклеточного/многоклеточного анализа фракций ДНК) и биоинформатического анализа для определения частоты анеуплоидии и клеточных фенотипов, ассоциированных с CIN (например, клеточного старения). После приобретения таких знаний их можно будет их использовать для разработки эффективных стратегий омоложения мозга и лечения нейродегенерации.
Фото
